Ингибитор фактора транскрипции защитил мышей от болезни Паркинсона

Сетевое издание «№ 1» сообщает, что биологи из трех стран разработали препарат для лечения болезни Паркинсона, который защищает нейроны от гибели, предотвращая окислительный стресс. В экспериментах на мышах препарат позволил нейронам выжить даже в том случае, если его вводили уже после воздействия нейротоксина. Исследование опубликовали в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Болезнь Паркинсона пока остается неизлечимым заболеванием: пациентам назначают препараты, чтобы облегчить симптомы и замедлить прогрессирование болезни. Множество исследователей пытается разработать новый метод лечения, чтобы улучшить качество жизни больных. Например, вводят им в мозг стволовые клетки и перепрограммируют астроциты в нейроны, производящие дофамин.

Другой потенциальный метод лечения болезни Паркинсона — активация сигнальных путей и факторов транскрипции. Одной из точек приложения, которую выбрали исследователи, стал сигнальный путь Keap1-Nrf2. Он активирует экспрессию генов, защищающих нейроны от воспаления и окислительного стресса. Это важно при болезни Паркинсона, так как именно окислительный стресс способствует гибели нейронов при этой патологии. В экспериментах с сигнальным путем Keap1-Nrf2 исследователи столкнулись с проблемой: активация Nrf2 вызывала много побочных эффектов из-за того, что этот транскрипционный фактор неспецифически реагирует с другими белками, а не только с Keap1.

Команда ученых из России, США и Японии во главе с Бобби Томасом (Bobby Thomas) из Медицинского Университета Южной Каролины решила подойти к возникнувшей проблеме с другой стороны. Они сосредоточились на репрессоре Nrf2 — Bach1. Сначала исследователи отключили экспрессию Bach1 у мышей и обнаружили, что их нейроны защищены от вызванного нейротоксином воспалительного стресса.

Вдохновившись полученными результатами, исследователи разработали ингибитор Bach1, который назвали HPPE. Препарат испытали в двух режимах введения: до воздействия нейротоксина и через восемь часов после обработки им (по шесть мышей в каждой группе). В обеих экспериментальных группах удалось существенно уменьшить гибель нейронов, производящих дофамин, по сравнению с контрольной группой из шести животных, которой препарат не вводили (p < 0,05).

Ученые не только разрабатывают новые методы лечения болезни Паркинсона, но и оптимизируют традиционные. Британцы разработали назальный спрей с леводопой, который позволяет препарату лучше всасываться.

Анастасия Кузнецова-Фантони, «№ 1»

***

Революция в трансплантации почек от свиньи к человеку

Федеральный онлайн-сервис по обучению медицинских специалистов MEDZNANIE пишет о том, что произошла настоящая революция в трансплантации почек и теперь свинья человеку донор.

Трансплантация почки – это метод выбора заместительной терапии для всех пациентов с пятой (терминальной) стадией хронической болезни почек, в том числе, для пациентов из групп повышенного риска.  Также подобная операция – метод выбора в случае детей, у которых гемодиализ нередко сопряжён с серьезными техническими проблемами. Благодаря научно-техническому прогрессу эту операцию в настоящий момент выполняют и тем пациентам, которым ещё недавно она была противопоказана, а именно: пожилым людям, гиперсенсибилизированным (есть АТ к почке) или страдающим сахарным диабетом. Более того, в настоящее время трансплантация почки стала самым эффективным видом заместительной почечной терапии при сахарном диабете, что, в сравнении с диализом, обеспечивает значительно более высокую и продолжительную выживаемость пациентов.

Однако несмотря на эффективность подобной операции главным ограничением выступает нехватка донорских органов для пересадки реципиенту. Так, в мире за 2017 г. программный гемодиализ получало около 3,4 миллиона пациентов с терминальной стадией ХПН, тогда как за 2018 г. было выполнено всего лишь 74843 трансплантаций почки. В свою очередь, в РФ в 2018 г. диализ получали 54953 пациентов, а в 2019 г. произвели только 1473 трансплантаций почки. Очевидна огромная разница между потребностью и фактическим осуществлением данной операции как в России, так и во всем мире. Однако уже скоро ситуация может коренным образом измениться, поскольку врачам из N.Y.U. Langone Health (медицинский центр Лангон при Нью-Йоркском Университете) впервые в истории трансплантологии удалось пересадить человеку почку от генетически модифицированной свиньи и добиться при этом функциональной адаптации органа.

Почему же в качестве донора выбрали именно свинью? Свиней, по сравнению с теми же приматами, куда проще выращивать, они быстрее достигают зрелости и размеров взрослого человека – всего за шесть месяцев. Между тем сложность ксенотрансплантации почки от свиньи к человеку состоится в том, что в клетках почки свиньи производится дисахарид галактоза-альфа-1,3-галактоза (альфа-гал), которого нет в организме человека, и потому свиная почка вызывает реакцию отторжения. Однако ученым с помощью генной инженерии удалось отключить ген, который отвечал за синтез этого соединения, чтобы избежать реакции отторжения. В будущем с помощью клонирования будет возможно практически бесконечно возобновлять самые удачные для трансплантации генетические варианты свиней.

Когда ключевые барьеры для проведения операции были преодолены, настало время для клинических испытаний. Реципиентом стала женщина со смертью мозга, чьи витальные функции поддерживались аппаратом ИВЛ. При жизни эта пациентка завещала пожертвовать свои органы нуждающимся людям, но, когда стало известно, что ее органы не подходят для подобных манипуляций, её семья разрешила использовать тело для смелого эксперимента.

Суть клинических испытаний заключалась в том, чтобы максимально точно имитировать реальную трансплантацию, поэтому свиную почку в ходе операции соединили с кровеносным сосудами верхней части ноги реципиента и дополнительно отграничили специальным защитным экраном. Эксперимент продолжался 54 часа, в течении которых происходило динамическое наблюдение за состоянием почки наряду с забором различных анализов. Итоги эксперимента поразили хирургов – донорская почка не вызвала немедленной реакции отторжения и достаточно быстро адаптировалась к новым морфофункциональным условиям, начав вырабатывать мочу и выводить креатинин из организма пациентки. Причем уровень мочи и креатинина оставался в норме вплоть до завершения эксперимента.

По словам доктора Роберта Монтгомери, директора Нью-Йоркского университета, тот факт, что почка функционировала вне тела, является достаточно убедительным доказательством  того, что она будет работать и внутри организма.

Многие сложности еще предстоит выявить в ходе дальнейших научных изысканий. Но уже сейчас становится понятно, что генно-модифицированные свиньи потенциально могут быть устойчивым и возобновляемым источником органов для всех нуждающихся пациентов.

Илья Карабанов, медицинский журналист, MEDZNANIE

***

Истинные возможности дофамина позволят пересмотреть методы лечения психических заболеваний и зависимостей

Портал для молодых врачей и студентов медицинских университетов Medical Channel опубликовал статью об исследованиях американских ученых со ссылкой на солидное научное издание «Current Biology».

Согласно передовым исследованиям, уровень дофамина повышается в ответ не только на «приятные», но и на стрессорные стимулы, что служит поводом пересмотреть факты об этом гормоне «хорошего самочувствия» и важнейшем посреднике при развитии многих психических заболеваний. Это открытие предлагает переосмыслить методы лечения психических расстройств и зависимостей.

Исследование возглавили Эрин Калипари и Коди Сицилиано — доценты фармакологии, а также Мунир Гунес Кутлу — научный сотрудник лаборатории Калипари.

По словам Калипари, который также является преподавателем Вандербильтского исследовательского института головного мозга и Центра исследований наркозависимости, в популярной литературе дофамин часто называют «молекулой удовольствия» или «молекулой поощрения». В научном сообществе исследование помогло понять, что роль дофамина в процессах обучения и запоминания оказалась более сложной, чем было принято считать, ведь не существовало полноценной и точной теории, которая могла бы объяснить спектр функций дофамина в головном мозге.

Доминирующая модель, называемая теорией ошибки предсказания вознаграждения (ОПВ), основывается на предположении, что дофамин сигнализирует о скором получении поощрения. Согласно этой теории, выделение дофамина следует за каждой совершенной ошибкой в попытке добиться поощрения. Авторы показывают, что теория ОПВ подтверждается только в ограниченном количестве сценариев процесса обучения. Как заявляет Калипари, это доказывает, что хотя получение поощрения приводит к еще большему выбросу дофамина, также увеличивается и количество стрессовых стимулов. Далее авторы демонстрируют, что дофамин вовсе не является молекулой поощрения. Вместо этого он способствует кодированию информации обо всех важных и значимых событиях, а также управлению адаптивным поведением — независимо от того, будет ли оно положительным или отрицательным.

Чтобы применить передовые технологии для изучения удивительного разнообразия нейро-поведенческих процессов, связанных с выделением дофамина, исследователи обратились к Лин Тяню, профессору и заместителю заведующего кафедрой биохимии и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Дэвисе. Для анализа данных авторы использовали машинное обучение и компьютерное моделирование, а также применяли оптико-генетические методы, в которых световая энергия служит для управления активностью генетически модифицированных нейронов.

В ходе анализа была создана новая компьютерная модель поведения, которая позволяет «точно прогнозировать поведенческие эффекты, вызванные выделением дофамина». Калипари заключает, что это исследование меняет текущие представления относительно роли дофамина в центральной нервной системе. Авторы предлагают четко сформулированную и экспериментально подтвержденную теорию и призывают к пересмотру соответствующих фактов в учебниках.

По словам Дэнни Уиндера, директора Вандербтльтского центра исследований зависимостей, общая черта всех наркотических веществ — усиление выделения дофамина в мозге, что способствовало закреплению за дофамином представления как о молекуле вознаграждения. Настоящее исследование четко демонстрирует гораздо более сложную роль этого нейромедиатора, и это означает, что модели зависимости, в основе которых лежит теория «вознаграждения» дофамином / наркотическим веществом, требуют пересмотра.

Калипари подчеркивает, что эти данные побуждают переписать сведения о функции дофамина, включая данные о том, что он кодирует в мозге и как управляет поведением. Это невероятно важно, утверждает она, поскольку при болезни Паркинсона и почти при любом психиатрическом заболевании — наркомании, тревожном расстройстве, депрессии, шизофрении и др. — присутствуют нарушения дофаминовой системы. Знание о том, что означает этот дефицит дофамина, будет иметь решающее значение для понимания симптоматики у пациентов и разработки более эффективных методов лечения этих заболеваний, основанных на фактических данных.

Будущее проекта

По словам Калипари, авторы планируют исследовать, как предложенная ими концепция вписывается в понимание патогенеза наркомании и как наркотики изменяют дофаминовый сигнальный путь, приводя к нарушению поведения. Понимание нейробиологии наркомании преимущественно сосредоточено на дофамине и дофаминергической системе, и, соответственно, именно на него направлены многие фармакологические методы лечения наркомании. Однако воздействие на дофаминовую систему без полного понимания функций этого нейромедиатора может привести ко многим непредвиденным побочным эффектам и, что более важно, неудачам при лечении. Полученные новые сведения о функциях дофамина затронут многие сферы помимо нейробиологии, что, безусловно, будет иметь сильное влияние на жизни людей и эффективность лечения.

Статья авторов под названием “Dopamine release in the nucleus accumbens core signals perceived saliency” была опубликована в открытом доступе в журнале “Current Biology”. Полный текст вы можете прочитать по ссылке.

Рита Савицкая, Medical Channel