Как сообщает пресс-служба Центр, а уравнение создали в лаборатории математического моделирования биологических процессов НМИЦ гематологии Минздрава России. Статья об открытии опубликована в научном журнале Biophysical Reports.
Поиск лекарственных средств, способных нейтрализовать злокачественно трансформированные клетки в организме человека, интересовал врачей во все времена. С развитием новых биоинженерных технологий стали активно обсуждаться идеи использования для противораковой терапии возможностей собственной иммунной системы человека.
Среди многочисленных попыток реализовать такого рода идеи все большее внимание стали привлекать технологии, связанные с использованием химерических антигенных рецепторов (CAR-технологии). С концептуальной точки зрения все выглядит достаточно просто. Каждая трансформированная (раковая) клетка несет на своей поверхности уникальную антигенную структуру.
Как только появились технологии биосинтеза высокочувствительных рецепторов для критических антигенных структур, сразу же открылись многообещающие возможности для так называемой «таргетной» противоопухолевой терапии. В ходе такой терапии собственные Т-лимфоциты пациента «дооснащаются» химерическими рецепторами, способными эффективно распознавать и связываться с клетками опухоли.
После ряда успешных примеров использования CAR-T, когда ученые нашли способ модифицировать собственные Т-лимфоциты человека таким образом, чтобы они могли с высокой чувствительностью детектировать (распознавать) и уничтожать злокачественные клетки, возникло известное «головокружение от успеха».
Многочисленные эксперименты показали, что Т-лимфоциты, оснащенные химерными антигенными рецепторами (сокращенно — CAR-Т), действительно обладают повышенной чувствительностью к раковым клеткам-мишеням. Причем методы молекулярной биологии позволили получить CAR-Т-клетки с крайне высокой чувствительностью. Несмотря на то, что CAR-технология пока дорогая и сложная, она вызвала невиданный энтузиазм во всем мире. Было установлено, что препараты на основе CAR-T-клеток способны эффективно работать тогда, когда ничего уже больше помочь не может.
Однако, довольно быстро выяснилось, что кроме усиления прямого поражающего воздействия на клетки-мишени, CAR-T-клетки обладают определенным токсичным действием в отношении здоровых тканей, что способно приводить к серьезным побочным последствиям.
Встал вопрос о степени специфичности CAR-Т-клеток. При этом оказалось что связь между степенью чувствительности CAR-Т-клеток и специфичностью носит, образно говоря, обратно пропорциональный характер – чем выше чувствительность, тем ниже специфичность. То есть с тем большей вероятностью будут поражаться не «клетки-мишени», а клетки здоровых тканей.
Пришло осознание того, что невозможно ставить задачу создания максимально чувствительных CAR-Т-клеток, обладающих при этом наивысшей (абсолютной) специфичностью. В связи с этим встал вопрос о создании таких CAR-технологий, которые позволили бы максимально эффективно находить, а затем нейтрализовывать клетки-мишени при минимальном повреждении здоровых тканей.
Такого рода задачи в современной науке принято называть задачами об отыскании минимакса. При их решении опираются на хорошо развитый математический аппарат. Однако, применительно к задачам онкогематологии, до настоящего времени проблема взаимосвязи между чувствительностью и специфичностью не была сформулирована. Собственно, ее постановке и анализу посвящена работа, выполненная в НМИЦ гематологии двумя выпускниками кафедры физики живых систем МФТИ.
«Нет ничего удивительного в том, что химерические антигенные рецепторы подходят «как ключи к замкам» к расположенным на поверхности раковых клеток антигенным макромолекулярным структурам. Такие рецепторы и изготавливают по лекалам последних. Этим обеспечивается повышенная чувствительность CAR-Т клеток по сравнению с немодифицированными Т-лимфоцитами, — рассказывает Георгий Гурия, соавтор исследования, заведующий лабораторией математического моделирования биологических процессов НМИЦ гематологии и профессор кафедры физики живых систем МФТИ. — Если сравнивать иммунную систему с высокочувствительной заградительной линией, то при повышении чувствительности она будет срабатывать не только на «штатных нарушителей», но и на более мелкие объекты и возмущения.
То есть, чем выше чувствительность системы детектирования, тем ниже специфичность. Если же порог чувствительности при каких-то обстоятельствах обращается в ноль, то ни о какой специфичности уже говорить не приходится. Система будет срабатывать при любых, сколь угодно малых возмущениях. Применительно к обсуждению проблем распознавания клеток-мишеней в организме человека это означает, что чем выше чувствительность препарата, тем, вообще говоря, он способен больше нанести побочных токсических эффектов.
Продолжая аналогию с заградительной линией, исследователю необходимо найти метод отыскания в линейках предлагаемых для CAR-Т-терапии препаратов те, которые будут обладать повышенной, но не максимальной, чувствительностью, в сочетании с достаточной специфичностью».
В идеале разрабатываемый CAR-продукт должен обладать не только высокой чувствительностью к клеткам-мишеням, но и низкой чувствительностью к клеткам здоровой ткани. Другими словами, он должен быть высокоспецифичным, то есть «заточенным» в отношении клеток-мишеней.
Как правило, вопрос специфичности выясняется апостериори, когда препарат уже создан и проходит испытания на животных. При этом оценка побочных эффектов на предбиологических стадиях могла бы еще на порядок снизить затраты на разработку CAR-систем. Авторы поставили задачу оценить вероятность неспецифического повреждения клеток здоровых тканей на самых ранних этапах.
Секрет специфичности будущих CAR-T-препаратов оказался связан со способностью рецепторов объединяться на поверхности клетки в группы, или кластеры. Основным фактором, позволяющим отличить целевые клетки от нецелевых, является критический размер кластера рецепторов на поверхности CAR-Т-клеток.
Авторы вывели математические выражения для оценки специфичности CAR-Т-клеток. Эти выражения устанавливают связь между параметрами CAR-системы и вероятностью цитотоксичности CAR-Т для тканей-мишеней и для неспецифически пораженных здоровых тканей. Это позволит получать CAR-Т-клетки с заданной специфичностью на ранних этапах разработки.
На основе разработанного подхода авторы сформулировали рекомендации для биоинженеров, разрабатывающих CAR-Т-препараты.